随时引爆的炸弹：反复发热伴腰背痛 | 华山感染▪病例分享
编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维2015》
患者男性，53岁，上海退休工人。因“反复发热2月，腰痛3周余”入院。
现病史：
患者2月前无明显诱因下出现发热，以午后发热为主，最高体温39.0℃，可自行下降，次晨体温波动于37.0-37.5℃，自觉盗汗、畏寒、乏力，伴咽痛，无寒战，无其他系统伴随症状。就诊于外院查血常规：WBC 7.3×10^9/L，N% 79.7%，L% 12.3%，HB 147g/L；CRP 39mg/L。外院先后予“头孢硫脒、头孢替安”等药物抗感染治疗无效。发病10天后，患者至我院就诊，复查血常规：WBC 5.91×10^9/L，N% 76%，L% 15.7%，HB 133g/L；血生化：CK 223U/L，余无殊。门诊先后予利巴韦林抗病毒，可乐必妥、舒普深、环丙沙星抗感染等治疗，患者仍反复发热，体温最高达39.5℃，治疗7天后复查CRP 62.3mg/L，ESR 64mm/h，行T-SPOT.TB试验筛查结果阳性（A孔：5，B孔：10）。
起病1月后，患者在反复发热基础上出现腰部酸痛，伴左下肢酸痛，行走后明显，卧床可稍缓解，无肢体麻木、乏力，无下肢肿胀。至外院行腰椎MRI检查：提示L3/4、L4/5、L5/S1椎间盘突出、变性；腰椎侧弯，腰椎退行性变。复查血常规：WBC 7.2×10^9/L，N% 74.2%，L% 18.2%，HB 124g/L；CRP 53.9mg/L，ESR 90mm/h。患者接受莫西沙星经验性抗感染治疗，体温高峰降至38.5℃，次晨体温正常，但仍有夜间盗汗，腰椎及左下肢酸痛缓解不明显。
既往史：
患者有高血压病史5年，血压最高达160/94mmHg，平素规律服药控制。患者否认外伤史，余既往史无殊。
入院体格检查：
体温37.6℃，脉搏78次/分，呼吸19次/分，血压112/78 mmHg。余体格检查无阳性发现。
患者入院后左下肢酸胀不适感显著，酸胀程度几乎承受不住，且仍有高热。复查CRP 132mg/L，ESR 82mm/h。考虑感染性发热可能大，结合既往用药史，入院后予美罗培南联合阿米卡星经验性抗感染治疗，体温高峰当天即下降。安排患者于入院次日行全身PET-CT检查：结果示左侧椎旁见不规则混杂密度肿块影（L3至盆腔水平），腰大肌受累，并沿椎旁延伸至盆腔，大小约8.7*6.6*10.2cm；PET示该肿块环形放射性摄取增高，SUVmax：5.5；CT示腹膜后及肿块周围散在淋巴结影，较大者约0.5cm，PET示上述淋巴结放射性摄取轻度增高，SUVmax:2.0（图1）。
图1 患者全身PET-CT结果，箭头所示为左侧腰椎旁巨大病灶
诊断是什么？
此时对于患者的诊断，特定病灶部位的感染看似确凿无疑，目前的经验性抗感染方案治疗亦有效，但对于感染科医生而言，明确的病原学依据始终是感染病诊断应追求的最高目标，无论是决定进一步的检查手段还是调整治疗方案，都离不开对于感染性病原体的合理判断。
在暂时缺乏病原学依据的情况下，不妨从患者用药史及药物疗效中寻找可供参考的临床线索。结合2个月病程中病人对治疗的反应——“头孢硫脒、头孢替安”等偏重阳性菌的一代、二代头孢类药物抗感染治疗无效，门诊应用莫西沙星抗感染治疗有效，入院后美罗培南+阿米卡星联合抗感染治疗后体温当天即下降（图2）——考虑患者发热的原因并非结核感染，而是细菌感染且由革兰氏阴性杆菌感染导致椎旁脓肿可能大。
图2 患者用药史及体温、症状变化示意图
此时，入院当日用药前常规留取的血培养检查在入院后第三日即回报了阳性结果：多次血培养均培养出D群沙门菌，初步药敏结果提示氨苄西林耐药，环丙沙星中介，复方SMZ敏感。但患者血培养的药敏结果也给我们带来了一定困扰——按美国CLSI(美国临床和实验室标准协会)文件对于抗生素药敏报告的要求，对肠道内分离的沙门菌（粪便标本），只需报告氨苄西林、环丙沙星和复方SMZ三种抗菌药物敏感性；如果是肠道外分离的沙门菌，还需报告第三代头孢菌素和氯霉素的药敏结果。了解到这一关键信息后，我们及时与微生物室联系，提醒该患者多次送检标本性质均为血培养。经有效沟通，微生物室最终补报了“氯霉素耐药、头孢噻肟敏感”的药敏结果。
炸弹来袭
血培养结果及时印证了临床医生对于病原体的推断，根据药敏结果，我们改予美罗培南联合可乐必妥继续抗感染治疗，患者体温仍控制平稳。此时，患者沙门菌血流感染导致“细菌性椎旁脓肿”的诊断似已成立，结合药敏结果及时调整用药，拟行外科手术干预清创引流，治疗方案顺理成章。
但是就在明确病原学诊断当日，患者如厕时出现左侧肢体乏力并跌倒，查体见左下肢肿胀，足背动脉搏动弱，皮温稍高于右侧。予急查D-二聚体：5.05 mg/L FEU，纤维蛋白原降解产物：14.70 ug/ml，纤维蛋白原定量：5.5450 g/L。
我们及时为患者安排了下肢血管方面的检查：下肢血管超声示：双下肢动脉早期硬化，内中膜多发小斑点；左侧股静脉及腘静脉血栓形成可能；腹部及下肢CTA显示：左髂总动脉近髂内髂外动脉分叉处两囊样突起（39*59*113mm、83*92*282mm），考虑假性动脉瘤，左侧输尿管、左侧腰大肌及左侧髂外动脉受压，病灶周围多发性血肿、渗出（图3）。
图3 患者腹部及下肢CTA结果，箭头所示为左髂总动脉巨大假性动脉瘤
故最患者终明确诊断“左髂总动脉感染性假性动脉瘤”。在维持有效的抗感染治疗同时，患者立刻转至外院血管外科行手术治疗，但术中患者终因大出血，抢救无效死亡，结局令人遗憾。
感染性动脉瘤是一种罕见但可致命的疾病。动脉发生感染后，血管壁局部强度降低，管壁膨出或破裂而形成感染性动脉瘤。同其他动脉瘤一样，感染性动脉瘤有真性假性之分：若管壁膨出但动脉内、中、外膜仍然完整，则为真性动脉瘤；若血管壁发生破裂，流出的血液被纤维组织包裹，则称为假性动脉瘤。比起其他原因引起的动脉瘤，感染性动脉瘤的进展更为迅猛，破裂风险也相对较高，更易形成假性动脉瘤。感染性动脉瘤于1885年首次被William Osler描述，起初是以“霉菌性动脉瘤（mycotic aneurysm，MA）”来命名这一疾病，然而实际上该病主要由细菌引起。近年来，尤其在血管外科与神经科文献中，“infectious aneurysm”渐渐取代了“mycotic aneurysm”一词。但出于习惯，通常仍以mycotic aneurysm一词来指代所有的感染性动脉瘤。
病因与病原体
感染性动脉瘤的常见病因包括：感染性栓塞（如继发于感染性心内膜炎）、动脉内膜疾病（如动脉粥样硬化继发感染）、动脉内膜直接受染（如外伤、介入操作）、其他感染播散（周围组织感染蔓延或血流感染播散）、动脉瘤合并感染。
在2016年AHA指南中，根据感染性动脉瘤（MA）的发生部位，将其分为三类（按发生率排列）：内脏MA、外周动脉MA、颅内MA。三者的常见病因及病原体均有所不同：
颅内MA：最常继发于左心或人工瓣膜心内膜炎，此时常见病原体为金黄色葡萄球菌以及草绿色链球菌，其次还包括肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、HACEK菌群、其他革兰氏阴性杆菌（如铜绿假单胞菌）。当颅内MA是继发于其他感染时，其病原体与基础感染有关。除了葡萄球菌和链球菌外，还需要根据基础情况考虑肺炎链球菌、嗜血杆菌属、厌氧微生物、真菌（包括念珠菌、曲霉、接合菌）、结核分枝杆菌。更罕见的情况还有病毒性颅内MA，如VZV、HIV引起的MA均有报道。
内脏MA：包括主动脉、髂动脉等躯干部位的血管发生的MA。在欧洲，大部分病例为葡萄球菌引起，包括金黄色葡萄球菌和其他葡萄球菌在内，约占全部主动脉MA的60-70%。在亚洲，肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌等非伤寒沙门菌是腹主动脉MA的重要病原体，目前约占30-40%。若患者有消化道出血症状，且在有效抗菌治疗下仍出现持续的混合性菌血症（血培养可同时分离到需氧或厌氧的多种细菌，常伴有念珠菌），则提示存在腹主动脉-十二指肠水平部瘘。
外周动脉MA：常与静脉药物使用有关，可同时合并右心心内膜炎。此外创伤、经皮血管内操作等均可引起外周动脉MA。此时常见的病原体为金黄色葡萄球菌，且常为耐甲氧西林菌株。此外，还有少部分为凝固酶阴性葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、念珠菌。静脉药物使用所致的MA可为混合性感染。
非伤寒沙门菌与腹主动脉瘤 临床上碰到的沙门氏菌血流感染并不少见，其中发生MA的比例呈现逐年升高的趋势，从1978年报道的9%，到1996年升为17%，到2005年更增至20%。沙门菌导致的MA多发生在腹主动脉，且常伴有远隔部位感染，包括脊椎骨髓炎、感染性动脉炎、肝脓肿等其他感染，但这些远隔部位感染常为MA的结果而非原因。沙门氏菌易致MA的具体机制仍不明确，可能与其易导致肠炎并具有侵入血管的倾向有关。此外，动脉粥样硬化斑块则提供了最常见的入侵血管壁的途径。绝大部分非伤寒沙门菌MA是由猪霍乱沙门氏菌和肠炎沙门氏菌引起的，但其他血清型也可引起MA。
研究指出，具有以下特点的沙门菌菌血症患者更易发生感染性主动脉瘤：老年（>50岁）、男性、有吸烟史、有动脉硬化病史、合并至少一种免疫抑制因素（如应用激素、慢性肾衰、AIDS、恶性肿瘤、糖尿病）。2012年成功大学的柯文谦教授等设计了2套用于50岁以上人群的非伤寒沙门氏菌菌血症血管感染（NTSVI）评分系统（见表一），其ROC分别为0.85、0.83。若采用第二套系统，取1分为诊断阈值，其敏感性高达95%，特异度为45.3%。通过这套评分系统，可以快速从沙门菌菌血症患者中鉴别出具有血管感染可能的高危人群，从而进行针对性的影像学检查；但这套系统确切的预测价值和成本效益分析还有待进一步研究。
表一：50岁以上非伤寒沙门氏菌血症患者合并血管感染的评分系统.
临床表现及诊断
感染性动脉瘤的临床表现可分为动脉瘤的非特异性表现以及感染性动脉瘤的特异性表现。本病较为少见，且常无症状，仅在行影像学检查或发生脓毒休克、动脉瘤破裂等情况时才被发现。CT等影像学检查对于诊断有着重要的价值，血培养是提供病原学诊断的主要途径。
非特异性临床表现：动脉瘤的经典症状包括搏动性肿块、疼痛（胀痛或跳痛，位置较固定）以及压迫症状（如压迫神经导致麻木、放射性疼痛，压迫静脉导致远端肢体肿胀，颅内动脉瘤可诱发癫痫等）。具体表现随动脉瘤发生部位的不同而异。此外瘤体破裂后可导致休克、出血，瘤体大小与破裂风险无关。破入其他腔道（如气管、消化道）可引起咯血、消化道出血等表现。体格检查除触及搏动性肿块外，还可闻及血流杂音，但慢性或假性动脉瘤患者由于瘤腔内血栓形成、血液湍流减少而较少闻及杂音。动脉瘤早期即出现经典症状的患者较为少见。感染性动脉瘤患者初期多仅有发热等感染症状以及原发病症状，而无明显动脉瘤症状。本病常在引起脓毒血症或动脉瘤破裂后得以发现。
特异性临床表现：感染性动脉瘤患者可有发热、白细胞增多、炎症指标升高（ESR、CRP等）等感染表现，约70%患者血培养阳性。由于经验性治疗的广泛使用，手术切除物的培养阳性率常较低。影像学检查可提供确定性的诊断依据。CTA是常用的检查，对于外周动脉MA还可选用B超检查，对于主动脉窦以及胸主动脉MA还可选用经食道超声检查。在CT下，感染性真性动脉瘤比起其他真性动脉瘤而言，瘤壁钙化较少见，瘤体常呈分叶状或多灶性囊性动脉瘤；感染性假性动脉瘤的CT下表现则与其他假性动脉瘤无明显差别。病灶内存在空气是感染性动脉瘤少见而特征性的表现。对于病情稳定的患者，还可考虑动脉造影以明确诊断。
治疗及预后
感染性动脉瘤病情进展凶险，根据目前文献报道，其外科治疗死亡率约40%，若发生主动脉瘘、颅内出血、动脉瘤破裂等情况，死亡率更可高至100%。积极的手术或介入治疗辅以敏感且足疗程的抗菌治疗是本病的治疗策略。
感染性动脉瘤常难凭单纯药物治疗纠正，即使经保守治疗后瘤体缩小或消失，仍可发生破裂出血。且其病情进展迅速凶猛、易于破裂、破裂后抢救成功率很低。因此在无绝对禁忌症时，应积极进行手术治疗或介入治疗。但在条件允许时，可在抗感染治疗至血培养阴性后再手术，以避免植入物再感染。
怀疑本病的患者宜全面评估患者病史特点，积极寻找原发感染部位，并据此早期经验性静脉应用抗菌药物，并及时根据病原学证据进行调整。应注意到，沙门氏菌是腹主动脉MA的重要病原，但近年来耐药菌株比例呈逐年递增趋势，目前临床治疗沙门氏菌所致感染性主动脉瘤的新选择主要为三代头孢类和新型氟喹诺酮类抗生素。在第44版《热病：桑福德抗微生物治疗指南》中对此有明确指导意见：
沙门氏菌血症（非伤寒沙门菌）：需根据不同地区发生的感染选择不同的抗感染方案：①亚洲地区感染：静脉使用头孢曲松 2 g qd；或口服阿奇霉素1g首剂，继予500mgqd口服；不要使用氟喹诺酮，除非有药敏结果。②其他地区感染：静脉使用环丙沙星400 mg q12h；或口服左氧氟沙星750 mg qd。
感染性动脉瘤：初始经验性抗感染治疗可选择万古霉素/达托霉素联合三代头孢/哌拉西林舒巴坦/环丙沙星/碳青霉烯类，一旦获得特异性培养结果后可根据药敏降阶梯治疗。
抗菌治疗的合适疗程仍缺乏较高质量的证据说明，总的原则是长程、定期复查、部分患者终身治疗。颅内MA的抗菌治疗至少持续4-6周。主动脉MA的疗程一般持续至术后6周到6个月，对于并发主动脉瘘、采用介入治疗、有血管内装置的患者，常需要在较长的初始治疗后接受终生的抑菌治疗。外周动脉MA的疗程常续持续至术后6周，对于术中发现大量化脓、耐药菌感染、念珠菌感染者，需要在初始6周的疗程之后增加6个月治疗，有时还需终生抑菌治疗。治疗期间应定期随访炎症指标、血培养、影像学检查等项目，无感染征象时方可考虑停药。
总结
感染性动脉瘤是一种少见的致命性疾病，预后较差。本病可由多种因素引起，根据发生部位不同可分为内脏MA、外周MA、颅内MA三型，三者的常见病因、病原体、治疗等均存在区别。其临床表现包括搏动性肿块、疼痛、压迫症状等动脉瘤表现以及发热、白细胞升高等感染表现；患者早期常仅有原发病表现而无本病特异性表现。影像学检查和规范的血培养对于诊断有重要价值。积极的手术或介入治疗是治疗的关键。抗菌药物的使用需要早期、足量、足疗程，但最佳的疗程还未确定，对于部分患者可能需要终身抑菌治疗。
参考文献：
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Yague M, Temprano I, Losa J, et al. Staphylococcus aureus aortitis and retroperitoneal fibrosis: A case report and literature review. IDCases 2016 2016-01-20;5:60-2.
侯御, 周为民. 感染性腹主动脉瘤的诊疗现状及展望. 血管与腔内血管外科杂志2015(2):179-84.
病例原作者：李宁 张继明
撰文：大白猫的小白鼠
审阅：张舒
专家审核：李宁
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